कॅग्रीलिंटाइड हे सिंथेटिक पेप्टाइड आहे जे अमायलिनच्या क्रियेची नक्कल करते, स्वादुपिंडाद्वारे स्रावित हार्मोन जे रक्तातील ग्लुकोजची पातळी आणि भूक नियंत्रित करते.हे 38 अमीनो ऍसिडचे बनलेले आहे आणि त्यात डायसल्फाइड बॉण्ड आहे.कॅग्रीलिंटाइड हे अमायलिन रिसेप्टर्स (AMYR) आणि कॅल्सीटोनिन रिसेप्टर्स (CTR) या दोन्हींशी बांधले जाते, जे मेंदू, स्वादुपिंड आणि हाडे यांसारख्या विविध ऊतींमध्ये व्यक्त केलेले G प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स आहेत.हे रिसेप्टर्स सक्रिय करून, कॅग्रीलिंटाइड अन्न सेवन कमी करू शकते, रक्तातील ग्लुकोजची पातळी कमी करू शकते आणि ऊर्जा खर्च वाढवू शकते.लठ्ठपणा, शरीरातील अतिरिक्त चरबी आणि मधुमेह, हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधी रोग आणि कर्करोगाचा धोका वाढलेला चयापचय विकार, लठ्ठपणासाठी संभाव्य उपचार म्हणून Cagrilintide चा शोध घेण्यात आला आहे.कॅग्रीलिंटाइडने प्राण्यांच्या अभ्यासात आणि क्लिनिकल चाचण्यांमध्ये आशादायक परिणाम दर्शविले आहेत, लक्षणीय वजन कमी करणे आणि टाइप 2 मधुमेह असलेल्या किंवा त्याशिवाय लठ्ठ रूग्णांमध्ये ग्लायसेमिक नियंत्रण सुधारले आहे.
आकृती 1. कॅग्रीलिंटाइड (23) चे होमोलॉजी मॉडेल AMY3R ला बांधलेले आहे.(A) 23 (निळा) चा N-टर्मिनल भाग AMY3R च्या TM डोमेनमध्ये खोलवर दडलेला, एम्फीपॅथिक ए-हेलिक्सद्वारे तयार केला जातो, तर सी-टर्मिनल भाग एक विस्तारित रचना स्वीकारण्याचा अंदाज आहे जो बाह्यकोशिक भागाला बांधतो. रिसेप्टर(29,30) 23 च्या N-टर्मिनसशी जोडलेले फॅटी ऍसिड, प्रोलाइन अवशेष (जे फायब्रिलेशन कमी करतात), आणि सी-टर्मिनल अमाइड (रिसेप्टर बंधनासाठी आवश्यक) स्टिकच्या प्रस्तुतीकरणामध्ये हायलाइट केले जातात.AMY3R हे RAMP3 (रिसेप्टर-अ‍ॅक्टिव्हिटी मॉडिफायिंग प्रोटीन 3; ऑरेंज) ला बांधलेल्या CTR (राखाडी) द्वारे बनते.स्ट्रक्चरल मॉडेल खालील टेम्पलेट स्ट्रक्चर्स वापरून तयार केले गेले: CGRP ची एक जटिल रचना (कॅल्सीटोनिन रिसेप्टर सारखी रिसेप्टर; pdb कोड 6E3Y) आणि 23 पाठीचा कणा (pdb कोड 7BG0) ची apo क्रिस्टल संरचना.(ब) एन-टर्मिनल डायसल्फाइड बाँड, अवशेष 14 आणि 17 मधील अंतर्गत मीठ पूल, "ल्यूसीन झिपर मोटिफ" आणि अवशेष 4 आणि 11 दरम्यान अंतर्गत हायड्रोजन बॉन्ड हायलाइट करणारे 23 चे झूम अप करा. (क्रूस टी, हॅन्सन वरून रुपांतरित JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Cagrilintide चा विकास, a long -अभिनय एमिलीन अॅनालॉग. जे मेड केम. 2021 ऑगस्ट 12;64(15):11183-11194.)
कॅग्रीलिंटाइडचे काही जैविक उपयोग हे आहेत:
कॅग्रीलिंटाइड भूक आणि उर्जा संतुलन नियंत्रित करणार्‍या मेंदूच्या प्रदेशातील हायपोथालेमसमधील न्यूरॉन्सच्या क्रियाकलापांना नियंत्रित करू शकते (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).कॅग्रीलिंटाइड ऑरेक्सिजेनिक न्यूरॉन्सच्या गोळीबारास प्रतिबंध करू शकते, जे भूक उत्तेजित करते आणि एनोरेक्सिजेनिक न्यूरॉन्स सक्रिय करते, जे भूक दडपतात.उदाहरणार्थ, कॅग्रीलिंटाइड न्यूरोपेप्टाइड Y (NPY) आणि Agouti-related peptide (AgRP), दोन शक्तिशाली ओरेक्सिजेनिक पेप्टाइड्सची अभिव्यक्ती कमी करू शकते आणि proopiomelanocortin (POMC) आणि कोकेन- आणि amphetamine-regulated transscript (CART), दोन. एनोरेक्सिजेनिक पेप्टाइड्स, हायपोथालेमसच्या आर्क्युएट न्यूक्लियसमध्ये (रॉथ एट अल., 2018, फिजिओल बिहेव्ह).Cagrilintide लेप्टिनचा तृप्त करणारा प्रभाव देखील वाढवू शकतो, हा हार्मोन जो शरीराच्या ऊर्जेची स्थिती दर्शवतो.लेप्टिन हे ऍडिपोज टिश्यूद्वारे स्रावित होते आणि हायपोथॅलेमिक न्यूरॉन्सवर लेप्टिन रिसेप्टर्सशी बांधले जाते, ओरेक्सिजेनिक न्यूरॉन्सला प्रतिबंधित करते आणि एनोरेक्सिजेनिक न्यूरॉन्स सक्रिय करते.कॅग्रीलिंटाइड लेप्टिन रिसेप्टर्सची संवेदनशीलता वाढवू शकते आणि लेप्टिन-प्रेरित सिग्नल ट्रान्सड्यूसर आणि ट्रान्सक्रिप्शन 3 (STAT3) च्या सक्रियतेची क्षमता वाढवू शकते, एक ट्रान्सक्रिप्शन घटक जो लेप्टिनच्या जनुकांच्या अभिव्यक्तीवर प्रभाव टाकतो (Lutz et al., 2015, Front Endoc) .हे परिणाम अन्न सेवन कमी करू शकतात आणि ऊर्जा खर्च वाढवू शकतात, ज्यामुळे वजन कमी होते.
आकृती 2. कॅग्रीलिंटाइड 23 च्या त्वचेखालील प्रशासनानंतर उंदरांमध्ये अन्न सेवन क्लॉसेन टीआर, जोहान्सन ई, फुलले एस, स्कायगेबजर्ग आरबी, रॉन के. डेव्हलपमेंट ऑफ कॅग्रीलिंटाइड, एक दीर्घ-अभिनय एमिलीन अॅनालॉग. जे मेड केम. 2021 ऑगस्ट 12;64(15):11183-11194.)
कॅग्रीलिंटाइड इंसुलिन आणि ग्लुकागॉनच्या स्रावाचे नियमन करू शकते, दोन हार्मोन्स जे रक्तातील ग्लुकोजची पातळी नियंत्रित करतात.कॅग्रीलिंटाइड स्वादुपिंडातील अल्फा पेशींमधून ग्लुकागन स्राव रोखू शकते, जे यकृताद्वारे जास्त प्रमाणात ग्लुकोज उत्पादनास प्रतिबंध करते.ग्लुकागन हे एक संप्रेरक आहे जे ग्लायकोजेनचे विघटन आणि यकृतातील ग्लुकोजचे संश्लेषण उत्तेजित करते, रक्तातील ग्लुकोजची पातळी वाढवते.कॅग्रीलिंटाइड अल्फा पेशींवरील अमायलिन रिसेप्टर्स आणि कॅल्सीटोनिन रिसेप्टर्सना बांधून ग्लुकागॉन स्राव रोखू शकते, जे प्रतिबंधात्मक जी प्रोटीन्सशी जोडलेले असतात जे चक्रीय एडेनोसिन मोनोफॉस्फेट (सीएएमपी) पातळी आणि कॅल्शियमचा प्रवाह कमी करतात.कॅग्रीलिंटाइड स्वादुपिंडातील बीटा पेशींमधून इन्सुलिन स्राव देखील वाढवू शकते, ज्यामुळे स्नायू आणि वसा ऊतकांद्वारे ग्लुकोजचे शोषण वाढते.इन्सुलिन हे एक संप्रेरक आहे जे यकृत आणि स्नायूंमध्ये ग्लायकोजेन म्हणून ग्लुकोजच्या संचयनास प्रोत्साहन देते आणि ऍडिपोज टिश्यूमध्ये ग्लुकोजचे फॅटी ऍसिडमध्ये रूपांतरण, रक्तातील ग्लुकोजची पातळी कमी करते.Cagrilintide हे बीटा पेशींवरील एमायलिन रिसेप्टर्स आणि कॅल्सीटोनिन रिसेप्टर्सना बांधून इन्सुलिन स्राव वाढवू शकते, जे उत्तेजक G प्रोटीन्सशी जोडलेले असतात जे सीएएमपी पातळी आणि कॅल्शियमचा प्रवाह वाढवतात.हे परिणाम रक्तातील ग्लुकोजची पातळी कमी करू शकतात आणि इंसुलिन संवेदनशीलता सुधारू शकतात, जे टाइप 2 मधुमेह (क्रूस एट अल., 2021, जे मेड केम; देहेस्तानी एट अल., 2021, जे ओबेस मेटाब सिंडर.) प्रतिबंधित किंवा उपचार करू शकतात.
कॅग्रीलिंटाइड ऑस्टिओब्लास्ट्स आणि ऑस्टियोक्लास्ट्सच्या कार्यावर देखील परिणाम करू शकते, दोन प्रकारच्या पेशी ज्या हाडांची निर्मिती आणि रिसॉर्प्शनमध्ये गुंतलेली असतात.ऑस्टिओब्लास्ट नवीन हाडांचे मॅट्रिक्स तयार करण्यासाठी जबाबदार असतात, तर ऑस्टियोक्लास्ट जुन्या हाडांचे मॅट्रिक्स तोडण्यासाठी जबाबदार असतात.ऑस्टियोब्लास्ट्स आणि ऑस्टियोक्लास्ट्समधील संतुलन हाडांचे वस्तुमान आणि ताकद ठरवते.कॅग्रीलिंटाइड ऑस्टिओब्लास्ट भेदभाव आणि क्रियाकलाप उत्तेजित करू शकते, ज्यामुळे हाडांची निर्मिती वाढते.कॅग्रीलिंटाइड ऑस्टिओब्लास्ट्सवर एमायलिन रिसेप्टर्स आणि कॅल्सीटोनिन रिसेप्टर्सला बांधू शकते, जे ऑस्टियोब्लास्ट प्रसार, जगण्याची आणि मॅट्रिक्स संश्लेषणास प्रोत्साहन देणारे इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग मार्ग सक्रिय करतात (कॉर्निश एट अल., 1996, बायोकेम बायोफिज रेस कम्युन.).Cagrilintide osteocalcin ची अभिव्यक्ती देखील वाढवू शकते, जो ऑस्टिओब्लास्ट परिपक्वता आणि कार्याचे चिन्हक आहे (कॉर्निश एट अल., 1996, बायोकेम बायोफिज रेस कम्युन.).कॅग्रीलिंटाइड ऑस्टिओक्लास्ट भिन्नता आणि क्रियाकलाप देखील प्रतिबंधित करू शकते, ज्यामुळे हाडांचे अवशोषण कमी होते.कॅग्रीलिंटाइड ऑस्टिओक्लास्ट प्रिकर्सर्सवर एमायलिन रिसेप्टर्स आणि कॅल्सीटोनिन रिसेप्टर्सना बांधू शकते, जे त्यांचे संलयन परिपक्व ऑस्टिओक्लास्टमध्ये प्रतिबंधित करते (कॉर्निश एट अल., 2015).कॅग्रीलिंटाइड टार्ट्रेट-प्रतिरोधक ऍसिड फॉस्फेटस (टीआरएपी), ऑस्टिओक्लास्ट क्रियाकलाप आणि हाडांच्या पुनरुत्पादनाचे चिन्हक (कॉर्निश एट अल., 2015, बोनीकी रिप.) चे अभिव्यक्ती देखील कमी करू शकते.हे परिणाम हाडांची खनिज घनता सुधारू शकतात आणि ऑस्टिओपोरोसिस रोखू शकतात किंवा उपचार करू शकतात, ही स्थिती कमी हाडांचे वस्तुमान आणि फ्रॅक्चर जोखीम वाढवते (क्रूस एट अल., 2021; देहेस्तानी एट अल., 2021, जे ओबेस मेटाब सिंडर.)
